哈佛大学、Broad研究所与霍华德·休斯医学研究所等的研究人员提出在蛋白质定向进化前，先利用AI优化蛋白序列以提升酶稳定性，从而为后续进化提供更优“起点”的新思路。该思路将计算设计与实验选择相结合，使蛋白质工程从依赖随机探索转向更具方向性的搜索，为获得自然界不存在的新催化功能开辟了路径。相关研究成果于2026年7月22日发表在《自然》期刊上。

研究人员以肉毒杆菌神经毒素蛋白酶为模型。该酶虽可通过噬菌体辅助连续进化系统重编程底物特异性，但野生型蛋白在经历重编程后，常出现稳定性下降和表达量降低的问题。为提升“起点质量”，研究人员分别采用两种AI工具重新设计序列：ProteinMPNN基于三维结构信息，在保持整体结构约束下预测更稳定的氨基酸组合；PROSS则聚焦稳定性，优化影响折叠的关键位点。随后，研究人员对这两组AI设计的序列进行实验验证，筛选出保持催化能力且稳定性更高的变体，再将其作为新起点进行连续进化实验。

实验结果表明，以AI优化序列作为进化起点，不仅改变了蛋白的进化轨迹，还显著提升了其识别新底物的能力。例如，在对与神经退行性疾病相关的Ataxin-2蛋白切割测试中，部分变体的特异性相比原始蛋白最高提升了79倍。

信息来源：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10820-0

https://mp.weixin.qq.com/s/tMPdXHB8vM-e2xhpqN12AQ