美国华盛顿大学大卫·贝克（David Baker）团队开发出新型深度学习方法LigandMPNN，可模拟生物分子系统的所有非蛋白质成分，不仅能生成序列，还能生成侧链构象，从而可对蛋白质间相互作用进行更详细地评估。该方法已被用于设计超100种经实验验证的小分子和DNA结合蛋白，预计将在设计新的结合蛋白、传感器和酶方面得到广泛应用。相关研究成果于2025年4月14日发表在《自然·方法》期刊上。LigandMPNN的创新主要体现在如下三个方面。

（1）全局感知的分子图谱

研究人员构建了蛋白质-配体交互网络，可模拟真实生物环境，并引入两层神经网络，分别在配体内部原子间、蛋白质与配体间动态传递信息，捕捉氢键、疏水作用等关键细节，从而形成可全局感知的分子图谱。

（2）高效的侧链建模

传统方法需分步优化序列和构象，而LigandMPNN可同步预测氨基酸序列及侧链扭转角，一步到位地生成可直接评估结合力的3D模型。此外，LigandMPNN采用环形正态分布模拟侧链自由度，提升了组氨酸（金属结合的关键）等残基的构象准确性。

（3）增强的数据处理与泛化能力

在训练中LigandMPNN随机将2%～4%的蛋白质侧链视为“假配体”，增强了模型对结合位点的敏感度。此外，研究人员对输入坐标添加了高斯噪声，以防止模型死记硬背晶体结构，提升了模型对新骨架的适应力。

信息来源：

https://www.nature.com/articles/s41592-025-02626-1

https://mp.weixin.qq.com/s/vZanTA7hpma19dGkcNPDIA

https://mp.weixin.qq.com/s/JOZp_tg__s5uGUGrRiKQLQ