纯化自然选择（约束）引起的破坏性变异耗竭已被广泛用于研究人类疾病的蛋白质编码基因，但事实证明，评估非蛋白质编码区域的约束更加困难。美国德博研究所的研究人员利用76156个人类基因组的变异绘制了基因组突变约束图谱。相关研究成果于2023年12月6日发表在《自然》期刊上。

研究人员汇总、处理和发布了来自基因组聚合数据库（gnomAD）的76156个人类基因组的数据集，这是最大的公共开放人类基因组等位基因频率参考数据集，在此基础上研究人员构建了全基因组的基因组约束图谱（单倍剂量不足变异的基因组非编码约束），并提出了一种改进的突变模型，该模型结合了局部序列背景和区域基因组特征来检测变异耗竭。

在非编码基因组中，约束区域富含已知的调控元件和变异，这些元件和变异与复杂的人类疾病和性状有关联，从而促进了生物注释、疾病关联和自然选择与非编码DNA分析之间的三角关系。约束较多的调控元件往往会调控约束较多的蛋白编码基因，这表明，非编码约束可帮助识别目前基因约束指标尚未识别的受限基因。实验证明，这种全基因组约束图谱改进了功能性人类遗传变异的鉴定和解释。

信息来源：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06045-0

https://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2023/12/202312815123295591189.shtm